李善长善于调护诸将，因材用人，使之各得其所。朱元璋任太平兴国翼大元帅，以李善长为元帅府都事，从克集庆。后枢密院改为大都督府，善长兼领大都督府司马，升任行省参知政事。二十七年，朱元璋自立为吴王，以李善长为右相国。他娴于辞令，明习故事,处理政务,裁决如流，将吏帖服，居民安堵；调兵转饷无乏，恢复制钱，榷淮盐，立茶法，开铁冶，定鱼税，国用益饶，而民不困。吴元年，论功被封为宣国公。吴改官制，尚左，故李善长由右相国改称左相国，居百官之首。曾与刘基等裁定律令。 作为“大总管”，李善长被朱元璋称为“在世萧何”。
他在朱元璋最式微的时候投奔而来，一直负责军队的粮饷供应。朱元璋曾特赐他一方铁制的凭券，上面明写着可以免除他两次死刑、免除他儿子一次死刑的承诺，但最终，他还是由于一句话不慎，招惹灭族之灾，全家70多口被满门抄斩，朱元璋只免了他女儿女婿，也即公主附马。